| Мутації |
|---|
| Додаткові коментарі |
В таблиці представлені найбільш клінічно значимі мутації стійкості до ІП. Ті з них, що виділені червоним жирним шрифтом, пов’язані з найвищим рівнем фенотипової резистентності та/або с найбільш переконливими клінічними доказами їхнього впливу на успішність терапії з використанням ІП. Підкреслені мутації є потенційними протипоказами до призначення терапії релевантними ІП. Резистентність ВІЛ-1 до ІП розвивається як результат появи мутацій, які зменшують афінність зв’язку з ІП та компенсують знижений вірусний фітнес, асоційований з мутаціями в ділянці протеази, з якою зв’язуються ІП. Генетичний бар’єр резистентності до ІП високий, тому що більшість мутацій в сайті зв’язування з ІП потребують одну або більше додаткових мутацій, щоб компенсувати знижений фітнес вірусу. Схоже, що мутації резистентності до PI розвиваються лише у вірусів, які піддаються впливу субоптимальних концентрацій ліків у вузькому діапазоні, які водночас здійснюють вибірковий тиск на вірус, але і дозволяють реплікацію вірусу . Крім того, мутації резистентності до ІП часто вимагають однієї або кількох компенсаторних мутацій сайту розщеплення gag.
L10F це поширена неполіморфна додаткову мутацію, яка селектується при терапії LPV, DRV та ATV. Вона пов’язана із зниженою чутливістю до LPV та DRV. В комбінації з іншими мутаціями, вона може бути асоційовнаа зі зниженою вірусологічною відповіддю на LPV та DOR. L10I/V являють собою поліморфні додаткові мутації, що відбираються на фоні прийому ІП, які або знижують чутливість до ІП, або посилюють реплікацію вірусів, які мають в геномі мутації стійкості до ІП . L10R/Y рідкісні неполіморфні мутації, що формуються на тлі прийому ІП. Їх вплив на чутливість до ІП вивчений недостатньо.
V11I це мінімально поліморфна додаткова мутація, яка часто формується на тлі прийому пацієнтами DRV. За генотиповою шкалою V11I була однією з 11 мутацій, асоційованою зі зниженою вірусологічною відповіддю на терапію DRV-вмісними режимами, коли комбінується з іншими мутаціями резистентності до DRV. V11L менш поширена неполіморфна мутація, що селектується при прийомі ІП, яка також може бути слабко асоційована зі зменшеною чутливістю до DRV.
K20T – це неполіморна додаткова мутація, що селектується при терапії ІП. K20I - це консенсусна амінокислота у вірусах з субтипом G та CRF02_AG. Однак, у більшості інших субтипів ця мутація формується на фоні прийому ІП. K20M/V – непоширені відносно неполіморфні мутації, що формуються на фоні прийому ІП, вивчені недостатньо. K20R високополіморфна додаткова мутація, що формується на фоні прийому ІП, та підвищує реплікаційну здатність вірусів з мутаціями резистентності до ІП.
L24I неполіморфна мутація, що селектується переважно на тлі прийому IDV або, рідше, LPV. Вона пов’язана зі зменшеною чутливістю до LPV та ATV. L24F/M – рідкісні мутації, що селектуються на тлі прийому ІП.
D30N неполіморфна мутація, що формується при терапії NFV в ділянці молекули ферменту, відповідальної за розщеплення субстрату, та спричиняє резистентність високого рівня до NFV, але не до інших ІП.
V32I неполіморфна мутація в ділянці молекули ферменту, відповідальної за розщеплення субстрату, що формується на фоні прийому LPV, ATV та DRV. Вона зменшує чутливість до LPV, ATV та DRV. В приблизно 2/3 послідовностей вона зустрічається у комбінації з I47V/A. У комбінації з I47V вона спричиняє Вона включена в шкалу генотипової чутливості до DRV Tibotec (12). V32I як правило зустрічається в комбінації з мутацієми I47 (36). В комбінації з I47V вона спричиняє резистентність середнього рівня до LPV та DRV і закладає передумови для більш високого рівня резистентності при наявності додаткових мутацій. В комбінації з I47A вона спричиняє резистентність високого рівня до LPV та резистентність середнього рівня до DRV і є основою для розвитку більш високих рівнів резистентності при формуванні додаткових мутацій резистентності. В генотиповій шкалі V32I була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності.
L33F зустрічається майже у 1.0% вірусів субтипу A, CRF01_AE, та CRF02_AG у АРТ-наївних пацієнтів, однак це неполіморфна мутація. Вона формується при терапії всіма препаратами з класу LPV, ATV та DRV. У комбінації з іншими мутаціями резистентності до ІП, вона призводить до зменшення чутливості до LPV, ATV, та DRV. У генотиповій шкалі L33F була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. L33I це мінімально поліморфна мутація, що виникає на фоні прийому ІП, та не призводить до зменшення чутливості до ІП. L33V це полімофна мутація, що не відбирається на фоні прийому будь-якого з ІП та не призводить до зменшення чутливості до ІП.
M36I є консенсусною амінокислотою у більшості вірусів не-В субтипів. Вона зустрічається у близько 15% ІП-наївних та у 35% пацієнтів, які приймають ІП, інфікованих вірусами не-В субтипів. У вірусів, що відносяться до субтипу B, M36I збільшує реплікативну здатність вірусів з мутаціями резистентності до ІП.
K43T це неполіморфна додаткова мутація, що виникає на фоні прийому багатьох ІП, включаючи ATV та LPV. Вперше визнана мутацією ІП-резистентності завдяки включенню її до шкали генотипової чутливості до TPV. Зазвичай зустрічається з іншими множинними мутаціями резистентності до ІП, що робить проблематичним визначення її впливу на чутливість до ІП.
Віруси з мутацією M46I/L виявляються у 0,4 – 08% АРТ-наївних осіб, інфікованим вірусами з генотипом CRF01_AE, та серед 0,1-0,3% вірусів з іншими субтипами. M46I/L селектуються при прийомі кожного з ІП, за виключенням SQV та DRV. Віруси з M46I та M46L виявляються у приблизно 20% і 10% пацієнтів, які приймають ІП, відповідно. M46I зазвичай зустрічається або сама по собі, або у комбінації з V32I, I47V, L76V, I84V та L90M, в той час як M46L зазвичай зустрічається сама по собі або у комбінації з I54V та V82A. M46I збільшує каталітичну активність протеази. M46I/L асоційована зі зниженою чутливістю до ATV та LPV. M46V – непоширена неполіморфна мутація, що селектується на тлі прийому ІП, вона вивчена недостатньо.
I47V неполіморфна мутація, що селектується на тлі прийому IDV, FPV, LPV та DRV. Вона асоційована зі зменшеною чутливістю до LPV та DRV але не до ATV. В генотиповій шкалі I47V була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. I47A являє собою неполіморфну мутацію 2-х пар основ, що селектується під впливом LPV майже завжди у комбінації з V32A. Вона забезпечує високий рівень стійкості до LPV та, імовірно, певний рівень крос-резистентності до DRV.
G48V - це неполіморфна мутація в ділянці розщеплення субстрату, яка селектується під час прийому SQV та, рідше, IDV та LPV. Вона забезпечує резистентність середнього рівня до ATV, але має незначний, якщо такий взагалі є, вплив на чутливість до LPV. G48M це незвична неполіморфна мутація 2-х пар основ в ділянці розщеплення субстрату, яка зазвичай формується у вірусів з множинними мутаціями резистентності до ІП. Вона має профіль резистентності, подібний до G48V. G48A/S/T/Q/L - це надзвичайно рідкісні неполіморфні мутації, що селектуються під впливом ІП у вірусів з множинними мутаціями резистентності до ІП.
I50V це неполіморфна мутація в ділянці розщеплення субстрату, яка селектується під час прийому FPV, LPV та DRV. В генотиповій шкалі I50V була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. I50L неполіморфна мутація, що формується на фоні прийому ATV. I50L призводить до резистентності високого рівня до ATV та збільшує чутливість вірусу до інших ІП.
F53L неполіморфна додаткова мутація, що переважно формується на фоні прийому SQV, IDV, ATV та LPV. В комбінації з іншими мутаціями, вона асоційована зі зменшеною чутливістю до ATV та, імовірно, LPV. F53Y це незвична неполіморфна додаткова мутація, що селектується на тлі прийому ІП, вона вивчена недостатньо.
I54V неполіморфна мутація, що селектується переважно під час терапії IDV та LPV. Вона зменшує чутливість вірусу до всіх ІП, за виключенням DRV. I54M/L неполіморфна мутація, що селектується переважно під час терапії FPV, LPV та DRV. В генотиповій шкалі I54M/L була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. I54A/T/S неполіморфні мутації, що селектуються на фоні прийому ІП та зустрічається майже виключно у ізолятів вірусу з множинними мутаціями стійкості до ІП. I54A/T/S асоційовані зі зменшеною чутливістю вірусу до кожного з ІП, за виключенням DRV.
Q58E мінімально поліморфна додаткова мутація, що селектується на фоні прийому ІП за виключенням DRV. Вперше визнана мутацією ІП-резистентності завдяки включенню її до шкали генотипової чутливості до TPV. У комбінації з іншими мутаціями резистентності до ІП, вона може призводити до резистентності низького рівня до ATV.
A71V/T - це поширені поліморфні додаткові мутації, що формуються на фоні прийому ІП та збільшують реплікативну здатність і/або зменшують чутливість до ІП вірусів, які містять інші мутації стійкості до ІП. A71I/L неполіморфні додаткові мутації, що формуються на фоні прийому ІП та зустрічаються переважно у тих штамів вірусу, які містять множинні мутації резистентності до ІП.
G73S/T/C/A поширені неполіморфні додаткові мутації, що формуються переважно на фоні прийому SQV, ATV, IDV та NFV. Вони асоційовані з мінімальним зменшенням чутливості до кожного з ІП. В генотиповій шкалі G73S була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. Однак, вона була замінена на T74P в оновленій DRV-генотиповій шкалі. G73V/D – рідкісні неполіморфні мутації, що формуються на тлі прийому ІП.
T74P неполіморфна додаткова мутація, що формується на фоні прийому ІП та зустрічається переважно у штамах вірусу, виділених від пацієнтів, які приймали різні ІП. Вона асоційована з мінімально зменшеною чутливістю до ATV and DRV. В генотиповій шкалі вона була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. T74S це додаткова мутація, що селектується при прийомі ІП, вона неполіморфна у більшості вірусів не-В-субтипів.
L76V селектується на фоні прийому IDV, LPV та DRV. Зменшує чутливість вірусу до LPV та DRV та збільшує чутливість до ATV. В генотиповій шкалі вона була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV
V82A- це неполіморфна мутація в ділянці розщеплення субстрату, яка селектується переважно під час прийому IDV та LPV. Вона асоційована зі зменшеною чутливістю до LPV та в меншій мірі до ATV; вона збільшує чутливість вірусу до DRV. V82T/S неполіморфні мутації, що формуються на фоні прийому IDV та LPV. Вони асоційовані зі зменшенням чутливості вірусу до LPV and ATV та збільшують чутливість вірусу до DRV . V82F це неполіморфна мутація в ділянці розщеплення субстрату, яка селектується переважно у пацієнтів, які отримували IDV та LPV. Вона зменшує чутливість до LPV та до DRV. V82L є рідкісною неполіморфною мутацією в ділянці розщеплення субстрату, яка формується переважно при прийомі TPV. Її вплив на чутливість до інших ІП не вивчено. V82M є непоширеною неполіморфною мутацією, що формується на фоні прийому ІП. У більшості субтипів вірусу, вона вимагає заміни двох пар основ і зустрічається у штамів вірусу з множинними мутаціями резистентності до ІП . У вірусів G, як правило достатньо мутації однієї пари основ, і це описано переважно для пацієнтів, які отримували IDV. Ця мутація зменшує чутливість до IDV, можливо до LPV. V82C є непоширеною неполіморфною мутацією 2 пар основ в ділянці розщеплення субстрату, що формується переважно при прийомі ІП та зустрічається у вірусів з множинними мутаціями резистентності до ІП. ЇЇ вплив на чутливість до ІП недостатньо вивчений. V82I це консенсусна амінокислотна заміна у позиції 82 у 90% вірусів, що відносяться до субтипу G та у 1% -5% вірусів інших субтипів. Імовірно, вона не впливає на зниження чутливості до ІП.
N83D неполіморфна додаткова мутація, що формується на фоні прийому ІП, яка імовірно призводить до зменшеної чутливості до ATV в комбінації з іншими мутаціями резистентності до ІП. N83S надзвичайно рідкісна неполіморфна мутація, що селектується під впливом ІП, вона вивчена недостатньо.
I84V неполіморфною мутацією в ділянці розщеплення субстрату, яка формується під час прийому будь-якого ІП. I84V зменшує чутливість вірусу до LPV, ATV та DRV. В генотиповій шкалі вона була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. I84A/C надзвичайно рідкісні неполіморфні мутації, що селектуються переважно під впливом SQV. I84A асоційована з високим рівнем резистентності до кожного ІП. I84C має менш виражений вплив на чутливість до ІП, порівняно з I84A.
I85V неполіморфна мутація, що формується на тлі прийому ІП. Вона має мінімальний, якщо взагалі має, вплив на чутливість до ІП.
N88S неполіморфна мутація, що формується на фоні прийому NFV, ATV і зрідка IDV. Вона призводить до 10-кратного зменшення чутливості вірусу до ATV N88D неполіморфна мутація, що формується на фоні прийому NFV, як правило у комбінації з D30N. Вона пов’язана з крос-резистентністю до ATV. N88G/T надзвичайно рідкісна неполіморфна мутація стійкості до ІП. Вважається, що її вплив на чутливість до ІП мінімальний.
L89V неполіморфна додаткова мутація, що формується на фоні прийому кожного з ІП. Вважається, що її вплив на зменшення чутливості до ІП мінімальний. В генотиповій шкалі вона була однією з 11 мутацій, асоційованих зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування DRV-вмісними режимами, при комбінації з іншими мутаціями резистентності до DRV. L89T рідкісна неполіморфна мутація, що селектується під впливом ІП, переважно ATV, у не-В субтипів вірусу, для яких консесусна мутація в позиції 89 – М, тому що у вірусів з такими субтипами вона спричиняється однією заміною С на Т ( ACG =>ATG). Її вплив на чутливість до ІП вивчений недостатньо.
L90M селектується переважно на фоні прийому SQV, NFV, IDV та ATV. Вона зменшує чутливість вірусу до ATV та в меншій мірі до LPV.