| Мутації |
|---|
| Додаткові коментарі |
У таблиці представлені найбільш поширені клінічно значимі мутації резистентності до ННІЗТ. Мутації, позначені червоним жирним шрифтом, асоційовані з найвищими рівнями зниження чутливості чи вірусологічної відповіді на відповідні ННІЗТ. Мутації, позначені жирним шрифтом, знижують чутливість до ННІЗТ або вірусологічну відповідь. Мутації, позначені звичайним шрифтом, призводять до зниження чутливості вірусу в комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ.
M50I є високополіморфною мутацією, яка виявляється у від 3% до 34% клінічних ізолятів вірусів, виділених від осіб, які раніше не отримували ІІНТ, залежно від підтипу вірусу. Вона селектується in vitro під впливом DTG та BIC у поєднанні з R263K. В одному дослідженні виявлено, що вона може сприяти зниженню чутливості до DTG у поєднанні з R263K.
H51Y є незвичайною неполіморфною додатковою мутацією. Вона селектується in vitro у присутності EVG, DTG та CAB та in vivo під впливом RAL, EVG і DTG. Сама по собі вона знижує чутливість до EVG у 2-3 рази, але, імовірно, не зменшує чутливість до інших ІІНТ.
T66A/I/K — це неполіморфні мутації, що в основному виявляються у клінічних ізолятах вірусу, виділених від пацієнтів, які отримували EVG і RAL. T66A/I знижує чутливість до EVG у 5-10 разів, але має мінімальний вплив на інші ІІНТ. T66K знижує чутливість до EVG ~ у 40 разів, чутливість до RAL ~ у 10 разів та чутливість до CAB і DTG - у 2-3 рази.
L74M є поширеною поліморфною мутацією резистентності до ІІНТ. Вона поширена у ізолятів вірусів, виділених від 1% до 5% осіб, які раніше не отримували ІІНТ, залежно від підтипу. Імовірно, вона селектується під впливом кожного з ІІНТ. Сама по собі вона не зменшує чутливість до ІІНТ. Однак у поєднанні з іншими мутаціями резистентності до ІІНТ, вона значно знижує чутливість до кожного з ІІНТ. L74I є високополіморфною мутацією з поширеністю від 3% до 30% залежно від підтипу вірусу. Це консенсусна амінокислота у вірусів підтипу А, що належать до клади А6. На відміну від L74M, L74I не є більш поширеною серед осіб, які отримують IІНТ, порівняно з особами, які раніше не отримували ІІНТ. Також не було показано, що вона знижує чутливість до будь-якого з ІІНТ окремо або в поєднанні з іншими мутаціями. L74F — надзвичайно рідкісна мутація, зареєстрована у одного пацієнта, який отримував RAL. У поєднанні з V75I і N155H або G140S та Q148H вона знижує чутливість до DTG і CAB.
E92Q — це неполіморфна мутація, виявлена у ізолятів вірусів, виділених від пацієнтів, які отримували RAL та EVG. Вона зменшує чутливість до RAL та EVG приблизно в 5 і 30 разів відповідно. Вона не знижує чутливість до BIC, CAB і DTG. E92G/V є рідкісними неполіморфними мутаціями, які знижують чутливість до EVG у >= 10 разів, але, імовірно, не знижують чутливість до інших ІІНТ.
Q95K є відносно неполіморфною допоміжною мутацією, яка слабо піддається селекції під впливом RAL та EVG у поєднанні з іншими мутаціями стійкості до ІІНТ. Сама по собі вона мало впливає на чутливість до ІІНТ.
T97A — поширена поліморфна мутація резистентності до ІІНТ. Вона має поширеність від 1% до 5% серед клінічних ізолятів вірусу, виділених від осіб, які раніше не отримували ІІНТ, залежно від підтипу. Імовірно, вона селектується під впливом кожного з ІІНТ. Сама по собі вона зменшує чутливість до EVG приблизно в 3 рази, але практично не впливає на інші ІІНТ. Однак, у поєднанні з іншими мутаціями резистентності до ІІНТ, вона значно знижує чутливість до кожного з цих препаратів.
G118R — це неполіморфна мутація, зареєстрована у значної частини клінічних ізолятів вірусу, виділених від осіб із вірусологічною невдачею, які отримували схему АРТ, що містить DTG. Зрідка повідомлялося про її виявлення у осіб, які отримували інші ІІНТ. Вона пов’язана зі зниженою в 5-10 разів чутливістю до RAL, EVG, DTG і CAB і в 2-3 рази зниженою чутливістю до BIC.
F121Y є рідкісною неполіморфною мутацією, яка селектується переважно у присутності RAL. Вона призводить до зниження чутливості вірусу до цього препарату в більше, ніж 10 разів, але має мінімальний вплив на чутливість до CAB, DTG і BIC. F121C — це рідкісна мутація, що селектується у присутності ІІНТ, пов’язана з високою резистентністю до RAL, EVG і, можливо, CAB, але не до DTG і BIC .
E138K/A/T — поширені неполіморфні додаткові мутації резистентності, що селектуються у ізолятах ВІЛ, виділених від пацієнтів, які отримують RAL, EVG, CAB і DTG. Поодинці вони не зменшують чутливість до ІІНТ. Однак, вони сприяють зниженню чутливості до цих препаратів у поєднанні з іншими мутаціями, особливо в позиції 148.
140S/A/C — поширені неполіморфні додаткові мутації, які зазвичай формуються разом з Q148H/R/K. Поодинці вони асоціюються приблизно з 5-кратним зниженням чутливості до EVG, але мають незначний фенотиповий вплив на інші ІІНТ. У поєднанні з мутаціями Q148 вони забезпечують >100-кратне зниження чутливості вірусу до RAL і EVG, приблизно в 10 разів знижену чутливість до CAB і зазвичай у 2-5 разів знижену чутливість до DTG і BIC. G140R — надзвичайно рідкісна мутація, пов’язана зі зниженою здатністю вірусу до реплікації. Вона виявлена у ізолята вірусу, виділеного від однієї людини, яка отримувала CAB, і не виявлена у жодного іншого пацієнта з понад 2500 осіб, які отримували ІІНТ. Вона також була виявлена у ізолятів вірусів, виділених від приматів, відмінних від людини, які отримували CAB. Хоча сайт-спрямований мутант, що містить G140R, не впливав на зниження чутливості до CAB, один клінічний ізолят із цією мутацією мав у сім разів знижену чутливість до CAB, що свідчить про те, що G140R може потребувати специфічного мутаційного фону для зниження чутливості до CAB.
Y143C/R є неполіморфними мутаціями, що селектуються у присутності RAL. Поодинці Y143C і Y143R зменшують чутливість до RAL приблизно в 3 і 20 разів відповідно. Однак у поєднанні з T97A ці мутації можуть знизити чутливість до RAL >100 разів. Y143H є менш поширеною мутацією в цій позиції, яка може бути перехідною мутацією між Y дикого типу та мутацією другої пари основ R. Y143K/S/G/A є рідкісними неполіморфними мутаціями, що виявляються у ізолятах вірусів від пацієнтів, які отримують RAL. Ці мутації знижують чутливість до RAL у від 5 до 10 разів. У поєднанні з додатковими мутаціями резистентності мутації Y143 також сприяють зниженню чутливості до EVG, але не знижують чутливість до CAB, DTG або BIC.
P145S є надзвичайно рідкісною мутацією, яка була виділена in vitro та in vivo у присутності EVG. Вона призводить до резистентності високого рівня до EVG, але не зменшує чутливість до будь-яких інших ІІНТ.
Q146P/R/L є рідкісними неполіморфними мутаціями, які селектуються in vitro під впливом EVG, DTG, BIC і CAB. Q146P/L асоціюється зі зниженою в 5-15 разів чутливістю до EVG, але не впливає на чутливість до інших ІІНТ.
S147G — це неполіморфна мутація, виявлена у ізолятів вірусів, виділених від пацієнтів, які отримували RAL, EVG і DTG. Сама по собі вона знижує чутливість до EVG приблизно в 5 разів.
Q148H/K/R є неполіморфними мутаціями, виявленими у ізолятів вірусів, виділених від осіб, які отримували RAL, EVG, CAB і DTG. Хоча Q148R може виникати окремо, Q148H/K завжди виникає в поєднанні з допоміжними мутаціями в положеннях 138 або 140. Q148R є найпоширенішою мутацією резистентності, пов’язаною з ІІНТ, у людей з вірусологічною неефективністю АРТ під час прийому CAB/RPV для підтримки вірусологічної супресії або CAB для PrEP. На відміну від цього, R263K і G118R зустрічаються значно частіше під час прийому схеми, що містить DTG у осіб з вірусологічною неефективністю, які раніше не отримували АРТ і не отримували ІІНТ. Сама по собі Q148H зменшує чутливість до RAL і EVG приблизно в 5-20 разів, а Q148R/K зменшує чутливість до RAL і EVG в 30-100 разів. У поєднанні з G140S/A/C, Q148H/R/K знижує чутливість до RAL та EVG у >100 разів. Самі по собі Q148H/K/R мають мінімальний вплив на чутливість до DTG і BIC, тоді як Q148R/K окремо знижують чутливість до CAB приблизно в 5 разів. У поєднанні з G104S/A/C або E138K/A, Q148H/K/R знижує чутливість до DTG у 2-10 разів і чутливість до BIC у 2-5 разів. Точне зниження чутливості залежить від конкретної комбінації мутацій. Комбінація Q148H/R/K + (E138K ± G140S/A) + одна додаткова мутація, така як N155H або додаткові мутації L74M і T97A, знижують чутливість до DTG і BIC більше, ніж в 10 разів. У вірусів з підтипом B амінокислота G140 кодується головним чином нуклеотидами GGT або GGC, тоді як для більшості інших підтипів G140 кодується головним чином GGG або GGA. Таким чином, одна зміна G на A в першій позиції кодону G140 призводить до появи серину у вірусів підтипу B. G140S є важливою компенсаторною мутацією для мутації Q148, і це може пояснити, чому мутації Q148 зустрічаються значно частіше у вірусів підтипу В порівняно з вірусами не-В у пацієнтів із вірусологічною неефективністю RAL. Q148N — це рідкісна мутація, що селектується у присутності ІІНТ, яка спричиняє зниження чутливості вірусу до EVG приблизно в 3 рази. Вона бути ревертантом Q148H або Q148K.
G149A — це незвична допоміжна неполіморфна мутація, про яку повідомлялося в основному в поєднанні з мутаціями Q148 у ізолятах вірусу від осіб із досвідом прийому RAL, у яких також спостерігалася вірусологічна неефективність DTG. Вона також була виділена in vitro у присутності CAB . Сама по собі вона не має впливу на чутливість вірусу, але в поєднанні з мутаціями в положеннях 140 і 148 вона призводить до подальшого зниження чутливості до DTG, CAB і BIC.
V151I має поширеність від 0% до 3% у осіб, які раніше не отримували ІІНТ, залежно від підтипу. Вона селектується під впливом RAL і EVG і, можливо, ІІНТ другого покоління. Це допоміжна мутація резистентності до ІІНТ, яка сама по собі, імовірно, незначно або взагалі не впливає на чутливість до ІІНТ. V151L — надзвичайно рідкісна неполіморфна мутація, яка знижує чутливість до RAL та EVG у 15–20 разів, а до CAB та DTG — приблизно в 3 рази. V151A є надзвичайно рідкісною неполіморфною мутацією, яка знижує чутливість до RAL та EVG приблизно в 5 разів.
S153Y/F — це неполіморфні мутації, що селектуються in vitro у присутності EVG, DTG, BIC і CAB. Однак, у клінічних ізолятах вони зустрічаються надзвичайно рідко. Поодинці вони знижують чутливість до EVG приблизно в 5 разів і до DTG, CAB і BIC приблизно в 2 рази. S153A є рідкісною мутацією, яка сама по собі не знижує чутливість до ІІНТ.
N155H є поширеною неполіморфною мутацією резистентності до ІІНТ. Вона виявлена у значної частки ізолятів вірусу, виділених від осіб, які у яких розвивалася вірусологічна неефективність АРТ та формувалися резистентні штами ВІЛ під час прийому RAL, EVG, DTG і CAB. Сама по собі вона знижує чутливість до RAL та EVG приблизно в 10 і 30 разів відповідно. Вона має мінімальний вплив на чутливість до DTG, BIC і CAB. У поєднанні з іншими мутаціями лікарської резистентності, пов’язаними з ІІНТ, вона сприяє зниженню чутливості до DTG і CAB. N155S/T є надзвичайно рідкісними неполіморфними мутаціями, які знижують чутливість до RAL та EVG приблизно в 5 разів і більш ніж у 30 разів відповідно, але мають незначний вплив на чутливість до CAB, DTG та BIC. N155D — це рідкісна неполіморфна мутація, що селектується у присутності ІІНТ.
E157Q зустрічається у 1–5 % ізолятів вірусів, виділених від пацієнтів, які раніше не отримували ІІНТ, залежно від підтипу. Вона слабко селектується під час терапії ІІНТ, майже завжди в комбінаціях з іншими мутаціями стійкості до цих препаратів. Вона має мінімальний вплив, якщо такий взагалі є, на чутливість до RAL, EVG або DTG, і сама по собі, імовірно, не впливає на відповідь на терапію ІІНТ.
G163R/K є неполіморфними для всіх підтипів ВІЛ, крім підтипу F. Вони виявлені в основному у клінічних ізолятах вірусу, отриманих у осіб, які отримували RAL. Імовірно, вони є допоміжними мутаціями, оскільки вони зазвичай виникають у поєднанні з іншими мутаціями резистентності до ІІНТ, зокрема N155H. Їхні фенотипові ефекти не були добре охарактеризовані. G163E — це поліморфна мутація, яка, імовірно, не селектується під впливом ІІНТ.
S230R — це неполіморфна мутація, що селектується у присутності ІІНТ, яка в основному виникає в поєднанні з іншими мутаціями стійкості до ІІНТ. Сама по собі вона, імовірно, має мінімальний вплив на чутливість до наявних ІІНТ.
D232N є відносно неполіморфною мутацією, яка слабо селектується під впливом RAL та, можливо, інших ІІНТ у поєднанні з іншими мутаціями стійкості до цих препаратів. Сама по собі вона мало впливає на чутливість до ІІНТ.
R263K — це неполіморфна мутація, виявлена in vitro під впливом EVG, DTG, BIC і CAB. Вона виявляється у великої частки клінічних ізолятів вірусу, виділених від осіб, у яких під час прийому DTG розвивається вірусологічна неефективність та формують резистентні штами ВІЛ. Сама по собі вона знижує чутливість до DTG, BIC і CAB приблизно в 2 рази.
Повідомлялося про два механізми формування резистентності до ІІНТ, пов’язаних з мутаціями за межами ділянки геному, що кодує інтегразу, включаючи один, спричинений мутаціями в поліпуриновому тракті 3’ та поблизу нього (3’PPT), і один, спричинений мутаціями в глікопротеїнах оболонки. Мутації 3’PPT селектувалися під час експериментів з пасажами in vitro у присутності долутегравіру і виявлялися у клінічних ізолятах вірусу від окремих осіб, які отримували ІІНТ. Однак, існують суперечливі дані про те, чи сприяють ці мутації зниженій чутливості вірусу при культивуванні на всіх клітинних лініях. Показано також, що мутації в ділянці, що кодує оболонку вірусу, які підвищують ефективність розповсюдження вірусу від клітини до клітини, зменшують чутливість ВІЛ-1 до кількох класів АРВ-препаратів при дослідженнях багатоциклової реплікації. Однак, ці мутації не були виявлені у клінічних ізолятів вірусу, виділених від осіб, які отримували ІІНТ.