| Мутації |
|---|
| Додаткові коментарі |
У таблиці представлені найбільш поширені клінічно значимі мутації резистентності до ННІЗТ. Мутації, позначені червоним жирним шрифтом, асоційовані з найвищими рівнями зниження чутливості чи вірусологічної відповіді на відповідні ННІЗТ. Мутації, позначені жирним шрифтом, знижують чутливість до ННІЗТ або вірусологічну відповідь. Мутації, позначені звичайним шрифтом, призводять до зниження чутливості вірусу в комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ.
V90I це поліморфна додаткова мутація резистентності до НІЗТ, яка трапляться приблизно у 0,5- 5% варіантів вірусів, виділених від AРТ-наївних пацієнтів, залежно від субтипу вірусу. Вона селектується in vitro під впливом EFV, ETR та RPV. Вона зазвичай селектується у пацієнтів, які приймають RPV та слабко селектується у осіб, що приймають NVP і EFV. Сама по собі вона має незначний, якщо взагалі він є, вплив на зниження чутливості до ННІЗТ.
A98G це відносно неполіморфна додаткова мутація резистентності до НІЗТ. Вона зустрічається у 0.1- 0.5% пацієнтів, які не отримували терапію, залежно від субтипу вірусу. Вона в першу чергу селектується у осіб, які отримують NVP та EFV. Вона зменшує чутливість до NVP, EFV, RPV та DOR приблизно у 2 рази
L100I це неполіморфна мутація, що селектується in vitro під впливом EFV, ETR та RPV. Вона селектується у осіб, які отримують EFV, ETR та RPV. L100I зрідка зустрічається сама по собі. В комбінації з К103N вона зменшує чутливість до NVP та EFV більше, ніж у 50 разів, у більше, ніж 10 разів знижує чутливість вірусу до RPV та у 5-10 разів – чутливість до ETR та DOR. L100V надзвичайно рідкісна неполіморфна мутація, що селектується in vitro під впливом RPV. ЇЇ вплив на чутливість до НІЗТ був оцінений на кількох ізолятах .
K101E це неполіморфна мутація, що зазвичай селектується у пацієнтів, які отримують будь-який ННІЗТ, за виключенням імовірно DOR, щодо якого існує недостатньо даних. K101E зазвичай з’являється в комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ. Сама по собі вона спричиняє зниження чутливості до NVP у 3-10 разів, до EFV, ETR і RPV приблизно вдвічі. K101P це неполіморфна мутація двох пар основ, що селектується у осіб, які отримують які отримують будь-який ННІЗТ, за виключенням імовірно DOR, для якого існує недостатньо даних. Сама по собі вона призводить до зменшення чутливості до NVP, EFV та RPV у >20 разів та чутливості до ETR приблизно у 5 разів. K101H це неполіморфна мутація, що селектується у пацієнтів, які приймають NVP, EFV та ETR (35,23,30). У тому випадку, коли вона зустрічається у комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ, K101H призводить до зниження чутливості до NVP та EFV. K101Q це поліморфна додаткова мутація, що селектується у 1-3% АРТ-наївних пацієнтів в залежності від субтипу вірусу, і слабко селектується у пацієнтів, які приймають NVP та EFV. Вона має мінімальний, якщо такий взагалі є, вплив на чутливість до ННІЗТ. K101N/A/T це неполіморфна мутація, що селектується під впливом ННІЗТ. Її вплив на чутливість вірусу до ННІЗТ не вивчений. K101R це поліморфна мутація, що не селектується під впливом ННІЗТ. Вона не впливає на чутливість до ННІЗТ.
K103N це неполіморфна мутація резистентності до ННІЗТ, що селектується у пацієнтів, які приймають NVP та EFV. Вона зменшує чутливість до NVP та EFV приблизно у 50 та 20 разів, відповідно, але не призводить до зниження чутливості до RPV, ETR чи DOR. K103N є мутацією, для якої характерна найбільш часта трансмісія. Присутність штамів вірусу з K103N перед стартом терапії з використанням схеми першої лінії, рекомендованої ВООЗ, - тенофовір/ламівудин/ефавіренц асоційована зі збільшенням ризику вірусологічної неефективності, хоча він, імовірно, мінімально підвищених за умови наявності мутації K103N і немає інших мутацій резистентності. K103S це неполіморфна двох-основна мутація, що селектується під впливом NVP та EFV. Вона зазвичай виявляється у зразках пацієнтів, у яких попередньо виявлялася K103N. Вона асоційована з приблизно 5-кратним зниженням чутливості до EFV та більше, ніж 20-кратни зниженням чутливості до NVP. Оскільки K103S це заміна двох пар основ порівняно з диким субтипом К, у пацієнтів з K103S з більшою імовірністю може виявлятися K103N, яка являє собою заміну лише однієї пари нуклеотидів порівняно з диким типом. І дійсно, значна частка вірусів з мутацією K103S є частиною популяції з мутацією K103N. K103H це рідкісна неполіморфна мутація, що селектується під впливом ННІЗТ та спричиняє приблизно 20-кратне зменшення чутливості до NVP та EFV. K103T це рідкісна неполіморфна мутація, що селектується під впливом ННІЗТ та спричиняє більше, ніж 20-кратне зниження чутливості до NVP, однак, імовірно, не впливає на чутливість до EFV. K103R це поліморфна мутація, що виявляється у приблизно 1% АРТ-наївних осіб. Сама по собі вона не впливає на чутливість до ННІЗТ. Однак, в комбінації з V179D (і, можливо, V179E), K103R зменшує чутливість до NVP та EFV приблизно у 15 разів. K103E/Q - рідкісна мутація, що не селектується під час лікування ННІЗТ і не асоційована зі зниженням чутливості до будь-яких із ННІЗТ.
V106A це неполіморфна мутація, що селектується під впливом NVP та DOR. Вона спричиняє майже 50-кратне зменшення чутливості вірусу до NVP та 5-кратне зниження чутливості до чутливості до EFV. Сама по собі вона спричиняє приблизно 10-кратне зниження чутливості до DOR. В комбінації з іншими DOR-асоційованими мутаціями резистентності, включаючи позиції 225, 227 та 234, та пов’язана з приблизно 100-кратним зниженням чутливості до DOR. V106M це неполіморфна мутація, що селектується головним чином при прийомі EFV та NVP. Вона частіше з’являється у вірусів із субтипом С, тому що для вірусів з цим субтипом вона формується внаслідок заміни лише однієї пари нуклеотидних основ - GTG (V) => ATG (M) , а у вірусів інших субтипів подібна амінокислотна заміна формуватиметься внаслідок заміни двох пар основ - GTA (V) => ATG (M). Вона спричиняє більш, ніж 30-кратне зменшення чутливості до NVP та EFV. Вона також селектується in vitro та in vivo під впливом DOR, і дані, отримані при вивченні одного ізоляту, вказують на те, що сама по собі вона також асоційована з приблизно 3-кратним зменшенням чутливості вірусу до DOR. V106I це додаткова мутація, що селектується під впливом ННІЗТ, яка виявляється у 0,1-3% ізолятів вірусів, виділених від ННІЗТ-наївних пацієнтів в залежності від субтипу вірусів. Вона з невисокою частотою виявлялась у осіб, які отримують ETR та RPV. Сама по собі вона, імовірно, має незначний вплив, якщо такий взагалі є, на чутливість до ННІЗТ. В комбінації з V179D, вона спричиняє зниження чутливості низького рівня до NVP, EFV, ETR та можливо RPV. В комбінації з мутацією в позиції 227, вона асоційована з високим рівнем резистентності вірусу до DOR. За оціночною генотиповою шкалою, у комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ, вона була пов’язана зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування з використанням ETR-вмісних схем.
V108I це відносно неполіморфна додаткова мутація, що селектується in vitro під впливом NVP, EFV та DOR. Вона зазвичай виявляється у пацієнтів, які приймають NVP, EFV та ETR, або приблизно у 1 з 10 пацієнтів з вірусологічною неефективністю та резистентними штамами ВІЛ, які отримують DOR . Вона зменшує чутливість до NVP та EFV чутливості приблизно у два рази, але не має впливу на чутливість до ETR, RPV та DOR.
E138K це неnполіморфна мутація, що селектується з високою частотою у пацієнтів, які приймають RPV і з меншою частотою у осіб, які отримують ETR. Сама по собі вона призводить до 2 кратної редукції чутливості до RPV та ETR; в комбінації з мутацією резистентності до НІЗТ M184I, вона призводить до зменшення чутливості до RPV та ETR чутливості у приблизно 3 рази. Комбінація E138K та M184I або K101E є достатньою, щоб спричинити вірусологічну невдачу RPV—вмісних схем. E138K швидше за все не зменшує чутливість до NVP, EFV та DOR. E138A це поліморфна мутація, що зустрічається з частотою від 2% до 5% АРТ-наївних пацієнтів в залежності від субтипу вірусу. Невідомо, чи селектується вона у пацієнтів, які отримують ННІЗТ. Вона призводить до зменшення чутливості до ETR та RPV приблизно у 2 рази. Відповідно до генетичної шкали оцінки впливу вона асоційована зі зниженням вірусологічної відповіді на схеми, що містять ETR, у комбінації з іншими мутаціями стійкості до ННІЗТ. Відповідно до обмежених даних, присутність E138 швидше за все не асоційована зі збільшенням ризику вірусологічної неефективності RPV-вмісних схем лікування. E138Q/G це неполіморфна додаткова мутація, що селектується під впливом ETR і час від часу NVP та EFV. Вона асоційована з майже 3-кратним зменшенням чутливості NVP та 2-кратним зменшенням чутливості до ETR та RPV. E138R це надзвичайно рідкісна неполіморфна додаткова мутація 2-х пар нуклеотидних основ, що селектується переважно у не-В-субтипів вірусів у осіб, які отримують ННІЗТ. Імовірно, вона трохи більше знижує чутливість до ННІЗТ, ніж E138Q/G.
V179D це поліморфна додаткова мутація, що виявляється у вірусів, виділених від 1% АРТ-наївних пацієнтів. Вона час від часу селектується у пацієнтів, які приймають EFV. Вона зменшує чутливість до NVP, EFV, ETR та RPV від 2 до 5 разів, але імовірно не зменшує чутливість до DOR. Відповідно до генетичної шкали оцінки впливу, вона асоціювалася зі зниженою вірусологічною відповіддю на лікування ETR-вмісними схемами, коли виявлялася у комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ. Комбінація V179D та K103R також, швидше за все, діє синергічно, призводячи до зменшення чутливості до NVP та EFV. Присутність V179D, імовірно, не впливає на вірусологічну відповідь на EFV-вмісні схеми терапії першої лінії. V179F це неполіморфна додаткова мутація, яка зрідка селектується під впливом EFV . ЇЇ вплив на чутливість до ННІЗТ вивчений недостатньо. Це формується у комбінації з Y181C. Це одна з найбільш поширених мутацій, що формується у штамах вірусів від пацієнтів, які приймають ETR. Сама по собі вона не призводить до зменшення чутливості до ННІЗТ, але комбінація V179F з Y181C спричиняє резистентність високого рівня до ETR та RPV (> ніж 10-кратне зменшення чутливості). V179I це поліморфна мутація, що часто селектується під впливом ETR та RPV (30,25,4). Однак, вона спричиняє мінімальний, якщо такий взагалі є, вплив на чутливість до ННІЗТ (8). V179L це рідкісна неполіморфна мутація, яка зрідка селектується під час терапії NVP, EFV та RPV (3,57). Її вплив на чутливість до ННІЗТ вивчений недостатньо (66). V179T є незвичайною неполіморфною мутацією, яка рідко селектується у осіб, які отримують ННІЗТ. Сама по собі вона, швидше за все, не впливає на зниження чутливості до ННІЗТ. Відповідно до генетичної шкали оцінки впливу, вона асоціювалася зі зниженою вірусологічною відповіддю на терапію ETR-вмісними схемами, коли зустрічалася у комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗ, вона зазначена, як мутація резистентності до RPV в інструкції до препарату. Її вплив на чутливість до ННІЗТ не вивчався. V179I це високополіморфна мутація, що виявляється у 3-50% штамів вірусів, виділених від АРТ-наївних пацієнтів, в залежності від субтипу вірусу. Вона селектується під впливом кожного ННІЗТ, за виключенням, імовірно, DOR.
Y181C це неполіморфна мутація, яка селектується in vitro під впливом всіх ННІЗТ, крім DOR. Вона селектується in vivo головним чином у присутності NVP, ETRта RPV. Вона спричиняє більш, ніж 50-кратне зменшення чутливості до NVP, приблизно 5-кратне зменшення чутливості до ETR, приблизно 3-кратне зменшення чутливості до RPV та менш, ніж 2-кратне зменшення чутливості до EFV. Хоча Y181C сама по собі зменшує чутливість до EFV на мінімальному рівні, вона асоційована зі зменшенням відповіді на терапію EFV-вмісними режимами у осіб з вірусологічною неефективністю NVP-вмісні режими насамперед через інші мутації резистентності до ННІЗТ, що часто присутні як мінорні ННІЗТ-резистентні варіанти. Y181C сама по собі не призводить до зменшення чутливості до DOR. Y181I/V це неполіморфна мутація 2 пар нуклеотидних основ, що селектується під впливом NVP та ETR. Y181I/V спричиняє більш, ніж 50 кратне зменшення чутливості до NVP та від до 0 до 15-кратного зменшення чутливості до ETR та RPV. В клінічних ізолятах, Y181V була асоційована зі зменшенням чутливості різного рівня до DOR. Y181F/S/G рідкісна неполіморфна ННІЗТ-асоційована мутація, яка зазвичай виявляється як частина популяції вірусу. Імовірно, вона презентує перехідну заміну між Y та I або V. Y181S зменшує чутливість до NVP приблизно у 30 разів.
Y188L це неполіморфна мутація 2-х пар основ, яка селектується під впливом NVP та EFV. Вона спричиняє більш, ніж 50-кратне зменшення чутливості до NVP та EFV, 5-кратне зменшення чутливості до RPV і мінімальну редукцію чутливості до ETR . Y188L селектується під впливом DOR та спричиняє більш, ніж 50-кратне зниження чутливості до DOR. Y188C це незвична неполіморфна мутація, що селектується у присутності NVP та EFV. Вона спричиняє більш, ніж 30-кратне зменшення чутливості до NVP. Її вплив на чутливість до та EFV варіює у різних дослідженнях. Вважається, що вона на чутливість до ETR, RPV чи DOR. Y188H незвична неполіморфна мутація, що селектується у присутності NVP та EFV. Вона спричиняє 5-кратне зменшення чутливості до цих НІЗТ. Вважається, що вона на чутливість до ETR, RPV чи DOR. Y188F це рідкісна неполіморфна ННІЗТ-асоційована мутація, яка зазвичай виявляється як частина електрофоретичної суміші при електрофорезі нуклеїнових кислот. Імовірно, вона репрезентує перехідну заміну між Y та L, або є частково ревертантною мутацією.
G190A це неполіморфна мутація, яка селектується у присутності NVP та EFV. Вона більше, ніж у 50 разів зменшує чутливість вірусу до NVP та у 5-10 разів чутливість до EFV. Вважається, що вона не селектується у присутності ETR, RPV або DOR і не зменшує їх противірусну активність. G190S це неполіморфна мутація, яка селектується у присутності NVP та EFV. Вона спричиняє більш, ніж 50-кратне зменшення чутливості до NVP та EFV. Вважається, що вона не впливає на чутливість до ETR та RPV. Вона спричиняє різні рівні редукції чутливості до DOR, що коливається між 1,5 та 11-кратною у різних клінічних ізолятах. Це найбільш поширена мутація резистеності до ННІЗТ у вірусів з субтипом A6 у країнах пост-радянського простору, оскільки гліцин в цій позиції у дикого штаму вірусу у кодоні GGC потребує лише однієї заміни G на A, щоб сформувалася мутація G190S. G190E/Q незвична неполіморфна мутація, асоційована зі зниженням реплікативної активності. Описано, що вона виявлялася у приблизно 1% осіб, які отримують EFV та в культурах клітин у присутності ETR та RPV (20,2,66,15,10). Вона спричиняє більш, ніж 100-кратне зменшення чутливості до NVP та EFV, та 10-кратне зменшення чутливості до ETR та RPV. У одного клінічного ізоляту, що досліджувався з метою визначення чутливості до DOR, вона була асоційована з 18-кратним зменшенням чутливості до цього препарату. Виявлення її у мінорних варіантів при NGS, вона часто виявляється у контексті APOBEC-опосередкованої G -на-A гіпермутації і навряд чи буде клінічно значущою в цій ситуації. G190Q це надзвичайно рідкісна неполіморфна ННІЗТ-селектована мутація, що виявляється у приблизно 0,5% осіб, які отримують EFV. Вона спричиняє більше, ніж 100-кратне зменшення чутливості до EFV та NVP. ЇЇ вплив на чутливість до ETR, RPV та DOR невідомий. G190C/T/V це надзвичайно рідкісні неполіморфні ННІЗТ-асоційовані мутації, що спричиняють резистентність високого рівня до NVP та EFV. Їхній вплив на чутливість до ETR, RPV та DOR невідомий.
H221Y це поширена неполіморфна додаткова мутація, що селектується під впливом ННІЗТ та зазвичай зустрічається у комбінації з Y181C. Сама по собі вона має мінімальний вплив на чутливість до ННІЗТ. Варіанти вірусу, що містять цю мутацію, виявляють у пацієнтів, які приймають RPV.
P225H це неполіморфна додаткова мутація, що селектується у присутності EFV та зазвичай зустрічається у комбінації з K103N. Комбінація K103N та P225H спричиняє більш, ніж 50-кратне зменшення чутливості до NVP та EFV та 5- 10-кратне зменшення чутливості до DOR.
F227L це неполіморфна мутація, яка селектується у присутності NVP та EFV та зазвичай зустрічається у комбінації з V106A. Сама по собі F227L має мінімальний вплив на чутливість до ННІЗТ. Комбінація V106A та F227L спричиняє резистентність високого рівня до NVP та EFV, але не до ETR та RPV. Комбінація V106A та F227L селектується in vitro під впливом DOR і часто асоційована з більш, ніж 100-кратним зменшенням чутливості до DOR. F227C це рідкісна неполіморфна мутація, що часто селектується у комбінації з іншими мутаціями у позиції 106. Вона селектується in vitro у присутності DOR та in vivo виявляється у пацієнтів, які отримують DOR. У комбінації з A98G, V106I та V106M вона спричиняє більш, ніж 100-кратне зменшення чутливості до DOR. У комбінації з іншими різноманітними мутаціями, вона в основному асоціюється з високим рівнем резистентності резистентність високого рівня (>10-кратне зменшення чутливості) до кожного з ННІЗТ у комбінації з іншими ННІЗТ-асоційованими мутаціями (75,42,10). За різними даними, вона асоційована з 3.6, 4.1, 5.1та 17-кратним зниженням чутливості до ETR, RPV, EFV та NVP (11). F227C це неnполіморфна мутація, що селектується у осіб, які приймають DOR (45) та дуже рідко у осіб, які приймають ETR та RPV (4,45). Зазвичай зустрічається в комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ. F227I/V надзвичайно рідкісна мутація, що селектується in vitro під впливом DOR, вона не вивчалася у фенотипових дослідженнях.
M230L рідкісна неполіморфна мутація, що селектується in vitro у присутності NVP, ETR, RPV та DOR та in vivo під впливом EFV, NVP та RPV. Вона спричиняє зниження реплікативної активності вірусу. Сама по собі, вона призводить до різних рівнів зниження чутливості вірус до ННІЗТ – більше, ніж 5-кратну до ETR та RPV, та більше, ніж 10-кратне зниження чутливості до NVP, EFV та DOR. M230I це рідкісна мутація резистентності до ННІЗТ, що селектується in vitro під впливом RPV. Вважається, що вона асоційована з 2-3-кратним зниженням чутливості до ETR та RPV, 5-кратним зниженням чутливості до EFV та 10-кратним зниженням чутливості до NVP. Її вплив на чутливість DOR не вивчався. M230I зазвичай спостерігається у послідовностях геномів вірусів з APOBEC-опосередкованою G-на-A гіпермутацією; в цьому випадку її не слід вважати клінічно значимою.
Y232H це рідкісна неполіморфна ННІЗТ-асоційована мутація, що майже завжди зустрічається у комбінації з іншими мутаціями резистентності до ННІЗТ. Вона призводить до зменшення чутливості до NVP та EFV.
T69D - це неполіморфна додаткова мутація, що селектується під час прийому НІЗТ та, насамперед, знижує чутливість вірусу до ddI та, імовірно, d4T. T69S/N це в якійсь мірі неполіморфна додаткова мутація, що зазвичай зустрічається у комбінації з іншими ТАМ. T69D/S/N не призводить до зниження чутливості до AZT, ABC або TFV. T69G надзвичайно рідкісна неполіморна мутація, яка як правило зустрічається у вірусів, що мають ТАМ та делецію D67.
L234I це незвична неполіморфна додаткова мутація, що селектується in vitro під впливом EFV та DOR, а також у пацієнтів, які приймають NVP та EFV . У комбінації з V106A, вона асоційована з більш, ніж 100-кратним зменшенням чутливості до DOR. Однак, її вплив на інші ННІЗТ не відомий.
P236L це рідкісна неполіморфна мутація, асоційована з резистентністю високого рівня до делавірдину. Вона спричиняє 4-кратне зменшення чутливості до NVP, але вважається, що на чутливість до інших ННІЗТ вона не впливає.
K238N/T це незвичні неполіморфні мутації, що селектуються у пацієнтів, які приймають NVP та EFV, зазвичай у комбінації з K103N. Сама по собі K103T знижує чутливість до NVP приблизно у 5 разів, але схоже, не впливає на чутливість до ETR та RPV. K238N сама по собі має мінімальний вплив на чутливість до ННІЗТ.
Y318F це неполіморфна мутація, яка нечасто селектується у 2 з 10 осіб з вірусологічною невдачею терапії і резистентністю ВІЛ, які приймають DOR-вмісні режими АРТ, та у приблизно 1% осіб, які отримують NVP та EFV. ). Також вона селектується in vitro у присутності ETR та DOR. При дослідження чутливості 3 клінічних ізолятів вірусу, сама по собі, вона була асоційована з приблизно 11-кратним зменшенням чутливості до DOR, але мала мінімальний, якщо взагалі такий був, вплив на чутливість до NVP, EFV та ETR.
N348I це поширена неполіморфна додаткова мутація в регіоні зворотної транскриптази, що часто не підлягає секвенуванню. Імовірно, вона селектується під впливом NVP, EFV та інших ННІЗТ. Сама по собі вона знижує чутливість до AZT, NVP та EFV приблизно у 2-рази. Припускають, що N348I може пригнічувати розщеплення за участі РНК-ази Н, тим самим подовжуючи час ННІЗТ-дисоціації та ре-ініціації синтезу ДНК.